Siswa baru Cady Heron disambut di puncak rantai makanan sosial oleh kelompok elit gadis-gadis populer yang disebut ‘The Plastics,’ yang diperintah oleh ratu lebah Regina George dan antek-anteknya Gretchen dan Karen. Namun, ketika Cady membuat kesalahan besar dengan jatuh cinta pada mantan pacar Regina, Aaron Samuels, dia mendapati dirinya menjadi sasaran tembak Regina. Saat Cady bersiap untuk mengalahkan predator puncak grup tersebut dengan bantuan teman-temannya yang terbuang, Janis dan Damian, dia harus belajar bagaimana tetap setia pada dirinya sendiri saat menjelajahi hutan yang paling kejam: sekolah menengah.